Unità Neurogenetica Clinica

L’Unità di neurogenetica clinica si dedica principalmente all’inquadramento diagnostico e all’identificazione di possibili approcci terapeutici delle malattie neurologiche eredodegenerative. L’Unità collabora, inoltre, con le Unità di ricerca di base del Dipartimento di Biotecnologie (DIBIT) dell’OSR, in numerosi progetti volti a una migliore definizione dei difetti molecolari alla base delle malattie ereditarie.
L’Unità di neurogenetica clinica si avvale della disponibilità di 4 letti di degenza all’interno della Divisione di Neurologia DIMER, un day hospital e un ambulatorio specialistico convenzionato.
L’Unità si avvale, inoltre, della collaborazione di servizi già esistenti, quali il laboratorio di diagnostica molecolare clinica e citogenetica e di neuropatologia, e i servizi di neuroradiologia e neurofisiologia.

La diagnostica attuabile presso l’OSR, con particolare riguardo alle malattie eredodegenerative, prevede:

  • neuroradiologia: TAC, RMN, angiografia, spettroscopia, neuroradiologia interventistica;
  • neurofisiologia: EEG, EEG ad alta risoluzione, videoEEG, potenziali evocati, EMG-ENG, EcoColorDoppler TSA e TC;
  • neuropatologia: biopsia nervosa sensitiva e motoria con analisi qualitativa e quantitativa su nervo periferico; biopsia muscolare con la valutazione morfologica con le colorazioni di routine e le valutazioni immunoistochimiche;
  • laboratorio centrale: diagnostica di routine, analisi molecolare per atassia di Friedreich, atassie spinocerebellari (SCA) 1, 2, 3 e 6, atrofia muscolare spinale (SMA), distrofia miotonica, distrofia muscolare di Duchenne e Becker, distonia generalizzata a esordio precoce (DYT1), CMT1A e HNPP, MELAS, MERFF, Leigh, SLA (mutazione SOD).

Le malattie eredodegenerative
Le patologie eredodegenerative sono un gruppo estremamente eterogeneo di malattie caratterizzate da un esordio variabile, anche all’interno della stessa famiglia, dall’infanzia all’età adulta e da un andamento cronico e lentamente ingravescente.
La diagnosi si basa su l’anamnesi, lo studio dell’albero genealogico, l’esame obiettivo e l’esclusione di forme acquisite. La familiarità non è sempre evidente. In alcuni casi, l’espressione fenotipica (vale a dire le manifestazioni) della malattia nei genitori può essere molto modesta e, quindi, non evidente, se non specificatamente ricercata. In molti casi, i genitori sono sani e il paziente è portatore di una mutazione. Quindi, se la presenza di altri soggetti affetti nell’albero genealogico è un dato a favore dell’ereditarietà della malattia, l’assenza di familiarità non esclude una patologia geneticamente determinata. Laddove è possibile, il test diagnostico molecolare può dare conferma. Più frequentemente, nei casi dove questo manca, rimane una diagnosi di verosimiglianza. Le malattie geneticamente determinate interessano generalmente più organi e apparati. Pertanto, l’unità fornisce un approccio di tipo multidisciplinare che coinvolge, oltre al neurologo, anche specialisti in pediatria, oculistica, ortopedia, genetica clinica, fisiatria, psicologia e altri.

Principali patologie

Le principali patologie trattate presso il nostro Istituto sono le atassie cerebellari, le paraparesi spastiche, le neuropatie periferiche e, in ambito pediatrico, le malattie metaboliche.

  • Atassie cerebellari
    Le atassie cerebellari sono un gruppo di malattie caratterizzate principalmente da un disturbo della coordinazione dei movimenti degli arti, con difficoltà nella deambulazione, spesso associato a un disturbo dell’articolazione della parola. Frequentemente vi sono disturbi a carico di altri distretti del sistema nervoso. Si distinguono forme a trasmissione autosomica recessiva, tra cui la più frequente è la malattia di Friedreich, e forme dominanti, attualmente chiamate SCA (spino-cerebellar atrophy). Di queste ultime ne sono state descritte oltre 13 forme. Tutte queste malattie sono caratterizzate, dal punto di vista genetico, da un’espansione patologica di triplette. Per alcune di queste è stato identificato il gene e oggi è possibile una diagnosi molecolare. Per altre è stato identificato solo il locus cromosomico, ma non è ancora a disposizione un esame diagnostico.
  • Malattie metaboliche
    Le malattie metaboliche sono un gruppo estremamente eterogeneo di malattie, che esordiscono soprattutto nella prima infanzia, ma che possono presentarsi anche nell’adolescenza o età adulta. Sono generalmente autosomiche recessive e caratterizzate da un difetto enzimatico e conseguente accumulo del prodotto non metabolizzato a livello del sistema nervoso e frequentemente di altri organi quali cuore, fegato, reni o altro. Spesso si manifestano con un ritardo nell’acquisizione delle prime tappe motorie o con una regressione e perdita delle tappe acquisite. Nelle forme a esordio più tardivo predominano i sintomi cognitivi su quelli motori. Spesso concomitano crisi comiziali. Le malattie metaboliche hanno generalmente prognosi infausta. Per alcune sono possibili approcci terapeutici, quali la rimozione dalla dieta del prodotto non catabolizzato o la somministrazione esogena dell’enzima mancante. In alcuni casi, in fase presintomatica, si utilizza il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, il cui razionale si basa sulla capacità di queste cellule di colonizzare il sistema nervoso centrale e di fornire una quantità sufficiente dell’enzima deficitario. La diagnosi corretta e soprattutto precoce di queste malattie è fondamentale per un’adeguata consulenza genetica familiare e per poter usufruire il più precocemente possibile delle terapie disponibili.
  • Neuropatie periferiche
    Le neuropatie periferiche ereditarie si distinguono in tre grossi gruppi a seconda del prevalente interessamento sensitivo-motorio (HMSN = Hereditary Motor and Sensory Neuropathies), motorio (HMN = Hereditary Motor Neuropathies) o sensitivo-autonomico (HSAN = Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathies). Hanno ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva o legata al cromosoma X. Le HMSN sono sicuramente le più frequenti e di queste le più frequenti sono la forma 1 (detta anche malattia di Charcot-Marie-Tooth 1) e la forma 2 (detta anche malattia di Charcot-Marie-Tooth 2). Sono entrambe caratterizzate da una progressiva atrofia e ipostenia, principalmente a carico della muscolatura dei piedi e della gamba, che assume un aspetto a gamba di cicogna. I piedi sono spesso deformati con aspetto a piede cavo e dito a martello. Talvolta è presente un coinvolgimento degli arti superiori, più evidente nella forma 1, o una riduzione delle sensibilità, maggiore nella forma 2. Si distinguono soprattutto in base ai risultati dell’esame EMG compatibile, rispettivamente, con una neuropatia demielinizzante nella CMT1 e assonale nella CMT2. La CMT1 e la CMT2, così come anche l’HMSN3 (o malattia di Dejerine-Sottas, DSS) sono causate da mutazioni in una serie di geni che codificano per proteine presenti nella guaina mielinica che avvolge i nervi. La mutazione più frequente consiste in una duplicazione del cromosoma 17p11.2, che si riscontra nel 70% dei casi di CMT1. In una piccola parte di casi sono presenti mutazioni puntiformi il cui screening non è normalmente previsto a scopo diagnostico. Per molte è stato identificato solo il locus cromosomico, ma non è ancora a disposizione un esame diagnostico.
  • Paraparesi spastiche
    Le paraparesi spastiche sono anch’esse un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate principalmente da una progressiva rigidità agli arti inferiori, talvolta associata a disturbi della minzione quali urgenza minzionale. Normalmente non sono riferiti deficit delle sensibilità o disturbi a carico degli arti superiori. Si distinguono forme a ereditarietà dominante o recessiva e forme pure o complicate, nelle quali si associano segni di coinvolgimento di altri distretti del sistema nervoso.