Uno studio multicentrico internazionale, a cui hanno collaborato in Italia l’Università del Piemonte Orientale, l’IRCCS Ospedale San Raffaele, l’Università degli Studi di Milano, la Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza e l’ASST Santi Paolo e Carlo di Milano, condotto su oltre 22.000 persone con sclerosi multipla (SM), ha scoperto la prima variante genetica associata a una progressione più rapida della malattia, che nel tempo può privare i pazienti della loro mobilità e indipendenza. 

La sclerosi multipla è il risultato dell’azione del sistema immunitario che attacca erroneamente il cervello e il midollo spinale provocando riacutizzazioni dei sintomi, note come ricadute, e degenerazione a lungo termine, nota come progressione, cioè un accumulo di disabilità. Nonostante lo sviluppo di trattamenti efficaci per le ricadute, nessuno può prevenire in modo affidabile l’accumulo di disabilità.

I risultati di questo lavoro, pubblicati su Nature, puntano l’attenzione sull’identificazione di una variante genetica che aumenta la gravità della malattia, fornendo un’informazione fondamentale nella comprensione e quindi nella lotta a questo aspetto della SM.

2 grandi consorzi di ricerca sulla SM hanno unito le loro forze: l’International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) e il MultipleMS Consortium. Ciò ha consentito ai ricercatori della SM di tutto il mondo di mettere in comune le risorse necessarie per iniziare a identificare i fattori genetici che influenzano l’andamento clinico della malattia.

 

Il contributo dell’IRCCS Ospedale San Raffaele

In Italia la ricerca è stata coordinata da: 

• professoressa Sandra D’Alfonso, docente di Genetica medica presso il Dipartimento di Scienze della salute dell’Università del Piemonte Orientale, a Novara (che insieme al dottor Maurizio Leone della Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo (FG) coordina PROGEMUS, il network italiano di centri SM che ha partecipato allo studio e che comprende la Clinica Neurologica dell’AOU “Maggiore della Carità” di Novara);
• professor Filippo Martinelli Boneschi, docente di Neurologia del Dipartimento di Scienze della salute presso l’Università degli Studi di Milano e responsabile del centro Sclerosi Multipla presso l’ASST Santi Paolo e Carlo di Milano, entrambi all’interno del gruppo strategico dell’IMSGC; 
• dottoressa Federica Esposito, responsabile del laboratorio di Genetica Umana delle Malattie Neurologiche presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e membro dell’IMSGC con il professor Massimo Filippi, primario dell’Unità di Neurologia, Neuroriabilitazione e Neurofisiologia e del centro SM dell’ospedale milanese.

 

Lo studio 

I 2 consorzi hanno integrato i dati di oltre 12.000 persone con SM per completare uno studio di associazione su tutto il genoma (GWAS), che utilizza la statistica per associare accuratamente le varianti genetiche a tratti particolari. In questo caso, i tratti di interesse erano correlati alla gravità della SM, comprendendo, per esempio, gli anni necessari a ciascuna persona per passare dalla diagnosi a un certo livello di disabilità

Dopo aver setacciato oltre 7 milioni di varianti genetiche, i ricercatori ne hanno trovata 1 associata a una progressione più rapida della malattia. La variante si trova tra 2 geni senza precedente associazione alla SM, chiamati DYSF e ZNF638. Il primo è coinvolto nella riparazione delle cellule danneggiate, il secondo aiuta a controllare le infezioni virali. La vicinanza della variante a questi geni suggerisce che potrebbero essere coinvolti nella progressione della malattia.

I risultati di questo studio costituiscono i primi indizi per affrontare la componente del sistema nervoso della SM. Sarà necessario un ulteriore lavoro per determinare esattamente come questa variante genetica influenzi DYSF, ZNF638 e il sistema nervoso più in generale. I ricercatori stanno anche raccogliendo una serie ancora più ampia di campioni di DNA da persone con SM, aspettandosi di trovare altre varianti che contribuiscono alla disabilità a lungo termine nella SM.

 

Le prospettive

I ricercatori italiani coinvolti nello studio internazionale Sandra D’Alfonso, Filippo Martinelli Boneschi e Federica Esposito sottolineano come “questo lavoro rappresenta un’importante svolta nell’ambito della medicina di precisione, in quanto potrebbe, per esempio, portare all’uso di terapie più aggressive sin dall’inizio in quei soggetti portatori di varianti genetiche sfavorevoli per la progressione. Inoltre, la conoscenza di questa variante e dei 2 geni in prossimità della variante potrebbe permettere di sviluppare nuovi farmaci che agiscano sul meccanismo d’azione di questi 2 geni e rallentino la progressione della malattia”.

 

Finanziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto in parte dai finanziamenti del NIH/NINDS (R01NS099240), del programma di finanziamento della ricerca e dell’innovazione Horizon 2020 dell’Unione europea e della Multiple Sclerosis Society of Canada. 

I ricercatori italiani hanno ricevuto finanziamenti che negli anni hanno permesso di poter contribuire a questo studio da parte di FISM (Fondazione Italiana Sclerosi Multipla) e Ministero della Salute.