Una singola infusione di cellule staminali ematopoietiche autologhe corrette geneticamente può offrire un beneficio clinico duraturo nei pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich, una rara malattia genetica che compromette il sistema immunitario e la funzione delle piastrine, esponendo fin dall’infanzia a infezioni gravi, sanguinamenti, eczema e complicanze autoimmuni.

È quanto emerge da un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine a firma del professor Alessandro Aiuti, primario di Immunoematologia pediatrica dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, vice-direttore dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) e ordinario di Pediatria all’Università Vita-Salute San Raffaele, ultimo autore e corresponding author. 

La pubblicazione riporta i risultati di 27 pazienti trattati con etuvetidigene autotemcel (etu-cel), una terapia genica autologa sviluppata per correggere il difetto genetico alla base della malattia. 

I pazienti sono stati seguiti per un periodo di almeno 5-7 anni; per alcuni il periodo di osservazione è stato di oltre 13 anni: la sopravvivenza a 1 e 5 anni è stata del 96% e, dopo il trattamento, si è osservata una marcata riduzione delle infezioni gravi e dei sanguinamenti moderati o severi. Tra gli eventi avversi osservati, inoltre, nessuno è risultato attribuibile al prodotto di terapia genica, confermando un profilo rischio-beneficio favorevole.

Il programma nasce e si sviluppa all’interno dell’istituto SR-Tiget, fondato nel 1996 come alleanza tra l’IRCCS Ospedale San Raffaele e Fondazione Telethon per sviluppare terapie geniche per malattie genetiche rare, e dell’Unità di Immunoematologia Pediatrica e Trapianto di Midollo Osseo dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, che hanno avuto un ruolo centrale nella messa a punto dell’approccio terapeutico, nella presa in carico clinica dei pazienti e nel loro monitoraggio a lungo termine. Tra dicembre 2025 e gennaio 2026 Fondazione Telethon ha ottenuto l’autorizzazione al commercio per questa terapia genica sia nell’Unione europea sia negli Stati Uniti.

 

Sindrome di Wiskott-Aldrich: la malattia rara che colpisce sistema immunitario e piastrine

La sindrome di Wiskott-Aldrich è una malattia genetica rara, legata al cromosoma X causata da alterazioni del gene WAS, che contiene le informazioni per produrre la proteina WASP, fondamentale per il corretto funzionamento delle cellule del sangue e del sistema immunitario. La sua incidenza è di 4/1.000.000 nati vivi, quasi esclusivamente maschi, mentre le femmine sono in genere portatrici sane.

La malattia si manifesta generalmente nei primi mesi di vita, con una combinazione di segni clinici: piastrine basse e di piccole dimensioni, sanguinamenti frequenti, potenzialmente fatali, infezioni ricorrenti e/o severe, eczema, manifestazioni autoimmuni e/o autoinfiammatorie e un aumentato rischio di tumori del sangue. 

Le terapie di supporto, come immunoglobuline, antimicrobici, trasfusioni di piastrine o farmaci immunosoppressori, possono controllare alcune complicanze, ma non correggono la causa genetica della malattia. Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche può essere curativo, ma dipende dalla disponibilità di un donatore compatibile e comporta rischi rilevanti, tra cui infezioni, rigetto, fallimento dell’attecchimento e malattia del trapianto contro l’ospite.

 

La terapia genica dell’SR-Tiget

La terapia genica descritta nella pubblicazione si basa su un approccio autologo: le cellule staminali ematopoietiche vengono prelevate dal paziente, corrette in laboratorio attraverso un vettore lentivirale che introduce una copia funzionante del gene WAS, e reinfuse nel paziente a seguito di una preparazione con chemioterapia a intensità ridotta. L’obiettivo è permettere all’organismo di produrre nel tempo cellule del sangue e del sistema immunitario in grado di esprimere la proteina WASP, difettosa nei pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich.

L’articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine integra i dati di 2 studi clinici prospettici e di un programma di accesso allargato. In totale, sono stati trattati 27 pazienti, con un’età mediana al trattamento di 2,6 anni, seguiti per un periodo di almeno 5,7 anni; per alcuni pazienti il periodo di osservazione è stato di oltre 13 anni. I risultati mostrano: 

• sopravvivenza del 96% a 1 e 5 anni; 
• riduzione stabile delle principali complicanze della malattia: le infezioni gravi e i sanguinamenti moderati o severi sono diminuiti in modo marcato dopo il trattamento e il beneficio si è mantenuto nel tempo.

Inoltre i pazienti hanno dimostrato: 

• attecchimento stabile delle cellule corrette geneticamente;
• progressivo ripristino dell’espressione della proteina WASP nelle cellule immunitarie e nelle piastrine; 
• miglioramento della funzione immunitaria. 

Tutti i pazienti, all’ultimo follow-up, hanno potuto sospendere la terapia sostitutiva con immunoglobuline; a 3 anni dal trattamento tutti avevano smesso di vivere in ambiente protetto, oltre l’80% frequentava scuola o asilo e circa la metà praticava attività sportiva. 

Tra gli eventi avversi riscontrati nei pazienti, nessuno è stato attribuito al prodotto di terapia genica, confermando un profilo rischio-beneficio favorevole anche nel lungo termine. L'evento avverso di grado 3 o superiore più comune è stato infezione correlata al catetere venoso centrale, mentre non è stata osservata alcuna evidenza di oncogenesi.

“Questi risultati rappresentano una tappa importante nella storia della terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich. Il follow-up a lungo termine ci mostra che una singola infusione di cellule staminali ematopoietiche corrette geneticamente può tradursi in un beneficio clinico stabile, riducendo complicanze che condizionano profondamente la vita dei pazienti e delle loro famiglie, impattando così positivamente sulla loro qualità di vita”, afferma Francesca Ferrua, pediatra dell’Unità di Immunoematologia Pediatrica dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e dell’Unità Clinica dell’SR-Tiget e prima autrice del lavoro.

 

Il risultato di anni di studio e le prospettive future

La pubblicazione certifica una nuova tappa di un percorso di ricerca avviato oltre 20 anni fa all’SR-Tiget: dopo i primi risultati clinici pubblicati su Science nel 2013 e i dati intermedi riportati su The Lancet Haematology nel 2019, conferma il valore di un percorso nato dalla ricerca accademica e sviluppato nel tempo grazie alla collaborazione tra laboratorio, clinica e sviluppo traslazionale. 

Un percorso che, tra dicembre 2025 e gennaio 2026, ha portato anche all’approvazione della terapia genica etuvetidigene autotemcel (Waskyra®), da parte dell’agenzia regolatoria statunitense (FDA) e della Commissione Europea, dopo il parere positivo del CHMP dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). 

La terapia è stata sviluppata con il contributo di partner industriali (GlaxoSmitKline e Orchard Therapeutics) e successivamente riacquisita e portata all’approvazione da Fondazione Telethon, che ne è ora la titolare, nell’ambito di un modello non profit, con l’obiettivo di garantire continuità allo sviluppo e accesso alle terapie geniche per malattie ultra-rare.

“Guardando al futuro, questa esperienza indica una possibile strada per rendere disponibili terapie avanzate anche per malattie così rare da rischiare di restare fuori dalle logiche tradizionali dello sviluppo farmaceutico - aggiunge il professor Aiuti -. Per le famiglie che convivono con la sindrome di Wiskott-Aldrich, e per molte altre comunità di pazienti ancora senza una cura, il percorso avviato presso l’SR-Tiget di Milano dimostra come la ricerca possa diventare una possibilità concreta quando innovazione scientifica, cura clinica e responsabilità verso i pazienti restano parte dello stesso progetto”.