L’allergia ai farmaci è un problema relativamente frequente e spesso fonte di confusione per i pazienti. Non tutte le reazioni avverse ai farmaci, infatti, sono vere allergie: in alcuni casi, si tratta di effetti collaterali o di intolleranze, in altri di reazioni immuno-mediate più complesse che possono coinvolgere pelle, apparato respiratorio o altri organi.

Capire la differenza tra questi meccanismi è fondamentale, perché cambia completamente sia la gestione immediata della reazione sia il percorso diagnostico successivo.

In questo contesto, è importante sapere quali farmaci sono più frequentemente coinvolti, quali sintomi devono far sospettare una reazione allergica, dopo quanto tempo possono comparire le manifestazioni e quando è necessario rivolgersi a un medico o al pronto soccorso come ci spiega la dottoressa Mona-Rita Yacoub, Direttore del Programma Strategico di Allergologia Multidisciplinare all’IRCCS Ospedale San Raffaele.

 

Cos’è l’allergia ai farmaci e come si distingue da un’intolleranza

Le reazioni avverse ai farmaci possono essere di 2 tipi principali: 

• reazioni da ipersensibilità immuno-mediate chiamate più semplicemente allergia;
• reazioni non mediate da meccanismi immunologici chiamate per semplicità intolleranza.

“L’allergia ai farmaci è una reazione in cui il sistema immunitario risponde in modo anomalo al medicinale. Il segnale più frequente è il coinvolgimento della pelle, con sintomi come prurito, arrossamenti cutanei o orticaria. In alcuni casi, possono comparire anche sintomi respiratori acuti oppure disturbi gastrointestinali come vomito o diarrea acuta – spiega la dott.ssa Yacoub -.

È più probabile che si tratti di un’intolleranza o di un effetto collaterale del farmaco quando, invece, sono presenti solo sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito o diarrea, senza altri segni.

In generale, la pelle rappresenta il segnale più comune nelle allergie ai farmaci, ma è importante sapere che la sua assenza non esclude del tutto una reazione allergica. Alcuni farmaci, come gli antinfiammatori, possono dare sintomi respiratori senza manifestazioni cutanee, in particolare nei pazienti con asma sottostante”. 

 

Si può sviluppare un’allergia a un farmaco già tollerato?

Il fatto che un farmaco sia stato tollerato in passato non esclude che possa causare una reazione in un momento successivo. Questo può accadere soprattutto quando il farmaco viene assunto a intervalli e non in modo continuativo.

In questi casi, il sistema immunitario può ‘imparare’ a riconoscere il farmaco come estraneo e sviluppare una sensibilizzazione. È come se si interrompesse il normale meccanismo di tolleranza.

Per questo motivo, tra le allergie più frequenti ci sono quelle agli antibiotici, che vengono spesso assunti a cicli, oppure ai mezzi di contrasto iodati utilizzati nelle TC. Anche dopo molte esposizioni senza problemi, in alcune persone predisposte può comparire una reazione improvvisa.

 

Quali sono i sintomi e quando compaiono

Le reazioni ai farmaci possono essere immediate o ritardate.

Le reazioni immediate si verificano poco dopo l’assunzione del farmaco (entro un’ora) e sono spesso le più tipiche delle allergie. I sintomi più comuni sono:

• orticaria (pomfi sulla pelle); 
• angioedema, cioè gonfiore di viso, labbra o altre zone.

“In questi casi, si parla spesso di reazioni IgE-mediate, che nei casi più gravi possono portare a shock anafilattico, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita che richiede un intervento urgente - continua -.

Le reazioni ritardate si manifestano dopo più tempo dall’inizio della terapia (ore o giorni dopo) e possono presentarsi come:

• eruzioni cutanee diffuse (rash maculopapulare); 
• arrossamenti della pelle. 

In alcuni casi, più rari ma gravi, possono comparire lesioni bollose estese, con interessamento importante della pelle. Le forme più severe includono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica, condizioni che richiedono ricovero ospedaliero urgente”.

Quando l’interessamento cutaneo è esteso, il quadro può diventare molto serio, simile a una grande ustione.

 

Quali sono i farmaci che causano allergie?

Le reazioni di ipersensibilità ai farmaci possono coinvolgere diverse categorie di medicinali, ma alcune sono più frequentemente implicate nella pratica clinica. 

Questo dipende, soprattutto, dall’uso più diffuso di determinati farmaci e, in alcuni casi, da fattori di predisposizione del paziente come alcune condizioni cliniche associate a un sistema immunitario più fragile e propenso a ‘reagire’ in modo anomalo ed eccessivo in risposta ad alcuni agenti. 

Antibiotici

Gli antibiotici rappresentano una delle principali cause di reazioni allergiche ai farmaci nella popolazione generale. Tra questi, le classi più frequentemente coinvolte sono quelle dei beta-lattamici, in particolare le penicilline, e dei sulfamidici.

Le reazioni possono essere immediate, spesso con orticaria, angioedema o anafilassi o ritardate, con eruzioni cutanee o quadri più complessi.

È importante sottolineare che non tutte le reazioni agli antibiotici sono vere allergie: alcune volte, in particolare se il paziente presenta solo sintomi gastrointestinali, si tratta di effetti collaterali che sono reazioni non immuno-mediate.

Antinfiammatori non steroidei (FANS)

Un’altra categoria molto rilevante è quella degli antinfiammatori non steroidei (FANS), come ibuprofene, diclofenac, ketoprofene e altri.

In questo ambito, è fondamentale distinguere 2 meccanismi diversi:

• allergia selettiva a un singolo farmaco: il paziente reagisce a una molecola specifica (es. ibuprofene), ma può tollerare altri FANS. In questo caso, si tratta di una vera allergia IgE-mediata o T-cellulare specifica;
• ipersensibilità crociata ai FANS: alcuni pazienti reagiscono a più FANS diversi, indipendentemente dalla singola molecola. In questi casi, il problema non è il farmaco specifico, ma il meccanismo d’azione comune, legato all’inibizione delle prostaglandine.

Questi pazienti spesso presentano una condizione di base come asma bronchiale cronico o orticaria cronica spontanea. In questi soggetti, l’assunzione di FANS può scatenare sintomi respiratori e/o cutanei.

Anticonvulsivanti e allopurinolo

Gli anticonvulsivanti, utilizzati soprattutto nell’epilessia, sono associati a reazioni di ipersensibilità spesso ritardate e potenzialmente gravi. Una caratteristica importante è il tempo di insorgenza: le reazioni possono comparire anche dopo 2-8 settimane dall’inizio della terapia. 

Tra le forme più rilevanti troviamo la DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), una sindrome sistemica che può coinvolgere pelle (rash cutaneo esteso), sangue (ipereosinofilia, anemia, piastrinopenia) oppure organi interni (es. fegato, reni, cuore). 

Un altro farmaco importante nello scatenare reazioni ritardate è l’allopurinolo, utilizzato per il trattamento della gotta, anch’esso associato a reazioni anche severe.

Farmaci del contesto ospedaliero e perioperatorio

Nel contesto ospedaliero, in particolare durante interventi chirurgici, possono verificarsi reazioni allergiche gravi come l’anafilassi intraoperatoria. I principali responsabili includono:

• anestetici generali;
• antibiotici somministrati in sala operatoria per la profilassi;
• clorexidina (disinfettante molto utilizzato);
• lattice, di cui sono composti guanti e dispositivi medici.

Queste reazioni sono particolarmente gravi perché si manifestano precocemente dopo la somministrazione di farmaci per via endovenosa e sono spesso caratterizzate da grave ipotensione e/o grave broncospasmo. 

Nel contesto ospedaliero anche i mezzi di contrasto usati durante la TC, che sono mezzi di contrasto iodati, sono frequentemente coinvolti in reazioni di ipersensibilità, sia immediate che ritardate. Questo succede più spesso nei pazienti che vengono sottoposti ripetutamente a questi esami, come ad esempio nei pazienti seguiti in ambito oncologico. 

Più raramente anche i mezzi di contrasto della risonanza magnetica, che sono mezzi di contrasto paramagnetici (quindi un’altra classe rispetto ai mezzi di contrasto iodati), possono causare reazioni allergiche.

Chemioterapici

I chemioterapici possono causare reazioni di ipersensibilità, soprattutto immediate, che si verificano nella maggioranza dei casi già in corso di somministrazione.

Queste reazioni sono diventate più frequenti negli ultimi anni per diversi motivi:

• maggiore sopravvivenza dei pazienti oncologici; 
• trattamenti ripetuti nel tempo; 
• reintroduzione di farmaci già usati in passato dopo periodi di sospensione. 

Proprio questa sospensione può favorire un fenomeno di sensibilizzazione, per cui il paziente tollera inizialmente il farmaco, ma sviluppa una reazione nelle somministrazioni successive.

Immunoterapici

Gli immunoterapici, sempre più utilizzati in oncologia, possono essere associati a reazioni di ipersensibilità che, talvolta, si sovrappongono alle loro tossicità immuno-correlate. Questo rende la diagnosi più complessa, perché non sempre è immediato distinguere tra una vera reazione allergica e un effetto collaterale immunologico del farmaco.

Per questo motivo, la gestione richiede un approccio multidisciplinare, che coinvolge immunoallergologi, oncologi e talvolta anche altri specialisti.

 

Come si effettua la diagnosi

“La diagnosi delle reazioni da ipersensibilità ai farmaci parte sempre da un elemento fondamentale: l’anamnesi, cioè il colloquio con il paziente - afferma la specialista -. È molto importante ricostruire con precisione: 

• quale farmaco è stato assunto;
• quali sintomi sono comparsi e dopo quanto tempo dalla somministrazione.

Già da queste informazioni, spesso, è possibile orientarsi sul tipo di reazione e sul percorso diagnostico più appropriato”.

Esami del sangue

Esistono alcuni esami del sangue, ma il loro utilizzo è limitato. Tra questi troviamo:

• IgE specifiche, disponibili però solo per pochi farmaci, soprattutto per gli antibiotici beta-lattamici (penicilline e cefalosporine);
• test di attivazione dei basofili (BAT), in cui il sangue del paziente viene esposto al farmaco per valutare l’attivazione dei basofili, cellule coinvolte nella reazione allergica. Il BAT è utile soprattutto per l’inquadramento diagnostico delle reazioni immediate, ma non è diffusamente disponibile e viene utilizzato solo in laboratori specializzati.

In alcune situazioni, soprattutto nei casi più complessi o gravi, questi test possono essere utili come supporto iniziale prima dei test cutanei.

Test cutanei

La diagnostica standard delle allergie ai farmaci si basa principalmente sui test cutanei con lettura immediata e ritardata (a 48-72 ore), che includono:

• prick test;
• intradermoreazioni.

Questi test devono essere eseguiti seguendo protocolli e linee guida precise, perché non tutti i farmaci possono essere testati in sicurezza: le concentrazioni devono essere non irritanti per evitare falsi positivi. I test cutanei hanno, generalmente, una buona sensibilità e sono considerati sicuri se eseguiti correttamente.

Tuttavia, con il passare del tempo, la sensibilità può ridursi: in alcuni casi, soprattutto dopo molti anni dalla reazione, il test può risultare negativo anche in pazienti realmente allergici. Per questo può rendersi necessario ripetere i test dopo l’esecuzione del test di provocazione. 

Test di provocazione o challenge 

“Se i test cutanei sono negativi, in alcuni casi si procede con il test di provocazione (drug challenge), cioè la somministrazione controllata del farmaco al paziente – asserisce -.

La scelta dipende dal rischio clinico: se la storia clinica è altamente suggestiva per una vera allergia (ad esempio, anafilassi da penicillina), il challenge non viene eseguito con lo stesso farmaco sospetto; in questi casi si valuta, invece, un farmaco alternativo della stessa classe e si parla di test di tolleranza.

Il test di provocazione con il farmaco sospetto viene utilizzato, soprattutto, quando la probabilità di allergia è bassa. Se, ad esempio, un paziente riferisce un lieve arrossamento avvenuto durante l’infanzia o molti anni prima durante terapia con penicillina e i test sono negativi, si può somministrare nuovamente il farmaco in ambiente controllato per confermare la tolleranza. Questa procedura si chiama delabeling perché consente di ‘togliere l’etichetta’ di allergia a farmaco e può risultare estremamente utile in alcune situazioni”.

Come precedentemente accennato in caso di reazioni insorte molti anni prima, dopo un primo test negativo, si possono ripetere sia test cutanei che challenge a distanza di circa un mese per escludere una possibile ‘riattivazione’ della sensibilizzazione.

Nel contesto delle reazioni da ipersensibilità a mezzi di contrasto, il challenge con un mezzo di contrasto risultato negativo ai test cutanei è volto a procedere ai successivi esami senza necessità di premedicazione, evitando in tal modo i danni da somministrazione ripetuta di steroidi sistemici.

Nei pazienti allergici a farmaci essenziali per la sopravvivenza, ad esempio, i chemioterapici, i farmaci monoclonali, alcuni antibiotici o l’acido acetilsalicilico, si può procedere alla somministrazione mediante un protocollo di desensibilizzazione, che dura circa 6 ore e che permette di somministrare un farmaco che ha causato una precedente reazione allergica, senza indurre reazioni. Questi protocolli sono estremamente utili in ambito oncologico per evitare di dover optare per alternative meno efficaci, e sono caratterizzate da un’altissima probabilità di successo. 

Reazioni ritardate: patch test e test cutanei tardivi

Nelle reazioni ritardate esistono ulteriori strumenti diagnostici. Oltre ai test cutanei con lettura ritardata, si utilizza anche il patch test, in cui il farmaco viene applicato sulla pelle tramite un cerotto posizionato sulla schiena.

Il patch test è meno sensibile rispetto alle intradermoreazioni con lettura ritardata, ma è più sicuro e rappresenta pertanto il primo passo nei casi di reazioni gravi. Se il patch test è negativo, si può eventualmente proseguire con test cutanei a lettura ritardata.

 

Cosa fare in caso di allergia ai farmaci?

Se un paziente presenta una reazione allergica lieve, come prurito, orticaria o rash cutaneo isolato, generalmente si rivolge al proprio medico di medicina generale o alla guardia medica per una prima valutazione. Ma cosa fare in caso di reazione allergica grave ai farmaci?

 

Quando andare in pronto soccorso

La situazione diventa, invece, più urgente quando la reazione non riguarda solo la pelle, ma coinvolge più organi. Si parla di reazione sistemica quando compaiono sintomi che coinvolgono almeno 2 apparati:

• cute: rash cutaneo o orticaria angioedema;  
• apparato respiratorio: difficoltà respiratoria; 
• apparato gastrointestinale: sintomi gastrointestinali importanti; 
• apparato cardiovascolare: sensazione generale di malessere. 

In questi casi, si sospetta una possibile anafilassi, che è una reazione allergica grave e potenzialmente pericolosa per la vita. L’anafilassi rappresenta un’urgenza medica perché può peggiorare rapidamente nel giro di minuti o ore. Per questo motivo, in presenza di questi sintomi è necessario recarsi immediatamente in pronto soccorso per ricevere tempestivamente un trattamento adeguato.

“Nelle reazioni immediate, il principale segnale di allarme è proprio la comparsa di sintomi sistemici (coinvolgimento multiorgano con sospetta anafilassi) o sintomi anche isolati, ma gravi già all’esordio con senso di svenimento, difficoltà di respiro o senso di costrizione al giugulo – conclude Yacoub -. 

Nelle reazioni ritardate, invece, la gestione può essere più complessa. È importante valutare attentamente la gravità del quadro clinico:

• se le lesioni cutanee peggiorano progressivamente e compaiono bolle;
• se compaiono segni di coinvolgimento sistemico, ad esempio, febbre o malessere generale. 

In questi casi è, comunque, indicato rivolgersi al pronto soccorso”.

 

La visita allergologica per sospetta allergia a farmaci al San Raffaele 

In caso di sospetta allergia ai farmaci, è possibile prenotare una prima visita allergologica, sia in SSN, sia in solvenza, presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele.

Durante la visita lo specialista valuterà se vi sia indicazione a eseguire test allergologici; qualora siano ritenuti necessari, sarà lo stesso allergologo a programmare gli accertamenti più appropriati.