Metabolismo delle cellule: sono le ciglia primarie ‘le antenne’ usate dalle cellule per regolare l’utilizzo dei nutrienti
PUBBLICATO IL 09 MARZO 2023
Questa scoperta di base potrà contribuire all’identificazione di nuovi possibili approcci terapeutici per diversi tipi di patologie ciliari quali rene policistico, ma possibilmente anche cancro
I ricercatori del San Raffaele, coordinati dalla dottoressa Alessandra Boletta, responsabile dell’Unità Basi molecolari delle malattie renali cistiche dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, hanno scoperto una nuova funzione delle ciglia primarie, organelli cellulari presenti sulla superficie delle cellule, che ora i ricercatori hanno scoperto occuparsi di regolare la domanda energetica delle cellule.
Nello studio pubblicato su Nature Metabolism, i ricercatori dimostrano anche che esiste un meccanismo di cross-regolazione tra le ciglia primarie e il mitocondrio nella produzione dell’energia cellulare e che la sovra o sotto regolazione di un enzima coinvolto in questo meccanismo possa essere implicato a sua volta in diverse patologie, tra le quali il rene policistico e anche il cancro.
Il ruolo delle ciglia primarie
Le cellule dell’organismo umano presentano sulla loro superficie dei particolari organelli cellulari, chiamati ciglia, che protendono verso l’esterno per captare informazioni presenti nell’ambiente circostante e trasferirle all’interno della cellula stessa. Funzionano come delle antenne, sempre all’erta per capire che cosa succede nell’ambiente e preparare la cellula a rispondere nel modo più appropriato.
La letteratura scientifica recente ha dimostrato già che la disfunzione di questi organelli può causare malattie pleiotropiche (che colpiscono diversi organi) anche molto gravi.
La prima e più frequente patologia umana che è stata associata ad un malfunzionamento delle ciglia primarie è il rene policistico, malattia sulla quale si concentra l’attività di ricerca del laboratorio diretto dalla dottoressa presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele.
“Nel rene policistico, infatti, i geni mutati PKD1 e PKD2 codificano per proteine che si trovano proprio a livello delle ciglia primarie”, spiega Boletta che per prima descrisse lo sviluppo di studi funzionali su questi geni (Boletta et al, Mol Cell, 2000).
Lo studio scientifico
I risultati del lavoro appena pubblicato rivelano un nuovo ruolo del ciglio primario nella percezione e nella regolazione dell’utilizzo dei nutrienti da parte delle cellule. In particolare, i ricercatori hanno svelato che questi organelli sono in grado di riconoscere la presenza nell’ambiente che circonda la cellula di glutammina, uno dei principali nutrienti che essa usa per produrre energia, sia quando si trova in condizione di stress sia quando deve replicarsi.
Lo studio rivela inoltre che le ciglia primarie facilitano l’utilizzo della glutammina per produrre energia all’interno di un altro organello cellulare, il mitocondrio, tramite un enzima chiamato asparagina sintetasi (ASNS), che si accumula proprio alla base del ciglio, e la cui funzione è essenziale in condizioni di stress metabolico perché converte la glutammina in glutammato per produrre energia.
Afferma Maria Elena Steidl, prima autrice del lavoro scientifico, oggetto anche della tesi di dottorato in Cellular and Molecular Biology appena discussa presso l’Università Vita-Salute San Raffaele: “Il fatto che questo enzima si localizzi alla base del ciglio e che non funzioni correttamente nelle cellule che mancano del ciglio primario, spiega anche un’inaspettata cross-regolazione fra il ciglio primario, vedetta sulla superficie della cellula, e il mitocondrio, cuore della formazione di energia da parte delle cellule”.
Continua la dottoressa Alessandra Boletta: “I nostri risultati rivelano un nuovo aspetto della funzione del ciglio primario come sensore e regolatore dell’utilizzo dei nutrienti e, in particolare, della glutammina tramite l’enzima ASNS. Questa scoperta è importante non solo perché mette in luce un nuovo ruolo funzionale di questi organelli in condizioni fisiologiche, ma anche perché potrà dare luogo all’identificazione di bersagli terapeutici mirati per il trattamento dell’ampio spettro di malattie classificate come ciliopatie, che include anche patologie del sistema nervoso centrale, retinopatie, microcefalie e ritardi mentali, oltre a diverse patologie che si manifestano con cisti a livello renale.
In particolare, studi generati dal nostro laboratorio in passato hanno dimostrato che il rene policistico presenta delle disfunzioni metaboliche importanti che danno alle cellule un vantaggio di crescita perché 'ingorde' di nutrienti. I nostri studi in passato hanno portato ad identificare importanti approcci terapeutici, quali l’inibizione della glicolisi che oggi è in fase di sviluppo verso la clinica e della glutamminolisi per la quale stiamo studiando e sviluppando possibili nuovi rimedi terapeutici”.
Implicazioni dello studio
Esistono diverse condizioni patologiche umane, fra cui il rene policistico e anche il cancro, in cui un aumentata funzione dell’enzima asparagina sintetasi (ASNS) può contribuire a peggiorare la patologia, mentre ne esistono altre (ciliopatie) che più probabilmente sono caratterizzate da una ridotta funzione.
Il lavoro dei ricercatori dell’unità Basi molecolari delle malattie renali cistiche potrà contribuire all’identificazione di nuovi possibili approcci terapeutici per una classe di patologie, le ciliopatie, sostanzialmente orfane.