Il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (LPSNC) è una forma rara e particolarmente aggressiva di linfoma diffuso a grandi cellule B. Si tratta di una neoplasia che, per definizione, è confinata al sistema nervoso centrale, interessando il cervello, le meningi, gli occhi e, più raramente, i nervi cranici e il midollo spinale.

Una delle caratteristiche principali di questa malattia è la sua tendenza a rimanere confinata al sistema nervoso centrale anche in caso di recidiva, a differenza di altri linfomi aggressivi che tendono invece a disseminarsi in altri organi.

Un recente studio pubblicato sulla prestigiosa rivista The Lancet ha contribuito a definire ulteriormente il ruolo del trapianto di cellule staminali autologhe come strategia di consolidamento nei pazienti con LPSNC, offrendo nuovi elementi per orientare le scelte terapeutiche e aprendo ulteriori prospettive per la gestione della malattia.

Ne parliamo con il Prof. Andrés José María Ferreri, oncologo e Direttore del Programma Strategico Linfomi dell'IRCCS Ospedale San Raffaele, nonché primo coautore dello studio.

 

Come si manifesta il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale

La presentazione clinica del LPSNC è variabile e dipende dalla sede interessata dalla malattia. Tra le manifestazioni più frequenti ci sono alterazioni del comportamento e della personalità, soprattutto perché il lobo frontale, coinvolto in circa il 40% dei casi, è responsabile di numerose funzioni cognitive e comportamentali.

Possono, inoltre, comparire i sintomi legati all'aumento della pressione intracranica, come cefalea, nausea e vomito, oppure disturbi neurologici focali tra cui:

• emiplegia (paralisi di una metà del corpo);
• alterazioni della sensibilità o della motricità di uno o più arti;
• incontinenza urinaria, in alcuni casi.

A differenza di altri tumori del sistema nervoso centrale, le crisi epilettiche sono relativamente rare e si verificano in circa il 5% dei pazienti.

“La varietà dei sintomi dipende dalle diverse aree del sistema nervoso centrale che possono essere coinvolte - spiega il prof. Ferreri -. Per questo, il quadro clinico può essere molto diverso da paziente a paziente e comprendere manifestazioni cognitive e comportamentali così come disturbi neurologici focali”.

Un aspetto particolarmente importante riguarda il coinvolgimento oculare. Nel 15-20% dei casi, la malattia può iniziare a livello dell'occhio. In questi pazienti è possibile che, già mesi prima della comparsa dei sintomi neurologici, siano presenti disturbi visivi caratterizzati dalla percezione di piccole macchie o corpi mobili nel campo visivo, i cosiddetti miodesopsie o, più comunemente “mosche volanti”.

Le localizzazioni oculari interessano soprattutto il corpo vitreo e la retina. Nel vitreo, le cellule tumorali si trovano in un ambiente liquido e possono quindi spostarsi con i movimenti della testa o degli occhi; le lesioni retiniche, invece, sono fisse.

 

A che età viene diagnosticato il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale 

L'età media alla diagnosi si sta progressivamente spostando verso i 65-70 anni, anche perché oggi la malattia viene diagnosticata più frequentemente negli anziani.

In passato, infatti, in un paziente molto anziano con una lesione cerebrale si poteva rinunciare alla biopsia, soprattutto quando non esistevano terapie efficaci da proporre successivamente. Oggi, la situazione è cambiata: la disponibilità di trattamenti specifici rende la diagnosi molto più importante e ha portato a un aumento significativo delle biopsie anche nei pazienti anziani, quando le condizioni cliniche lo consentono.

“L'età avanzata, da sola, non dovrebbe rappresentare un motivo per rinunciare alla diagnosi - sottolinea lo specialista -. Oggi, disponiamo di terapie specifiche e conoscere con precisione la natura della lesione è fondamentale per poter valutare il trattamento più adatto”.

 

Come viene diagnosticato il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale

Nella maggior parte dei casi, la diagnosi viene ottenuta attraverso una biopsia cerebrale, generalmente stereotassica, che consente di prelevare un campione di tessuto da sottoporre all'analisi istologica e molecolare.

La procedura è complessivamente ben tollerata, ma non è priva di rischi, tra cui quello di emorragia, anche in considerazione della marcata vascolarizzazione del linfoma.

Non tutte le sedi cerebrali, tuttavia, sono facilmente biopsiabili. Un esempio particolarmente delicato è il tronco encefalico, dove sono concentrate strutture fondamentali per il controllo di numerose funzioni neurologiche, respiratorie e cardiovascolari. In queste situazioni, diventa particolarmente importante poter disporre di strumenti diagnostici meno invasivi.

Il ruolo del liquido cerebrospinale

Negli ultimi anni, sono stati studiati biomarcatori presenti nel liquido cerebrospinale, tra cui specifiche mutazioni genetiche e l'interleuchina-10.

Questi marcatori possono contribuire a identificare la malattia con un'elevata sensibilità, arrivando in alcuni studi a oltre il 95%, e rappresentano una prospettiva importante per rendere la diagnosi più rapida e meno invasiva in pazienti selezionati.

Anche l'analisi del vitreo può consentire di arrivare alla diagnosi nei pazienti con interessamento oculare.

“Lo sviluppo di biomarcatori nel liquido cerebrospinale è una delle prospettive più interessanti - osserva Ferreri -. L'obiettivo è arrivare, nei pazienti selezionati, a una diagnosi sempre più rapida e meno invasiva, soprattutto quando la biopsia cerebrale presenta difficoltà o rischi particolari”.

 

Come si cura il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale

Il trattamento di prima linea viene scelto sulla base delle condizioni generali del paziente, dell'età e della possibilità di sottoporsi a un trapianto di cellule staminali autologhe.

La cura per i pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali autologhe

Nel gruppo dei pazienti più giovani e in buone condizioni generali, candidabili al trapianto, il trattamento prevede una polichemioterapia ad alte dosi che comprende il metotrexato, farmaco fondamentale perché in grado di raggiungere il sistema nervoso centrale.

Uno degli schemi terapeutici più utilizzati è il MATRix, combinazione ideata presso l'IRCCS Ospedale San Raffaele e sviluppata grazie alla ricerca internazionale.

Nei pazienti che rispondono al trattamento vengono prelevate le cellule staminali autologhe e, successivamente, viene somministrata una chemioterapia ad altissime dosi, che comprende la thiotepa, seguita dalla reinfusione delle cellule staminali.

Con questo approccio, nei pazienti che completano il trattamento e arrivano al trapianto in risposta, la possibilità di sopravvivenza a 7 anni può raggiungere il 70-80%, un risultato che indica la possibilità di ottenere remissioni molto durature.

“Nei pazienti che possono affrontare un trattamento intensivo, l'obiettivo non è soltanto ottenere una risposta alla terapia iniziale, ma consolidarla nel tempo - spiega l’oncologo -. In questo contesto, il trapianto autologo rappresenta una strategia fondamentale”.

La cura per i pazienti non candidabili al trapianto, ma alla chemioterapia

Esiste, poi, un secondo gruppo di pazienti, non candidabili al trapianto, ma ancora in grado di tollerare una chemioterapia. In questi casi, vengono utilizzati trattamenti meno intensivi e, successivamente, può essere valutata la possibilità di ricorrere alla radioterapia o a una terapia di mantenimento, anche con farmaci somministrati per via orale.

La radioterapia viene utilizzata con maggiore cautela soprattutto nei pazienti anziani, a causa del rischio di neurotossicità e di possibili conseguenze sulle funzioni cognitive.

La cura per i pazienti non candidabili né al trapianto né alla chemioterapia

Infine, esiste una fascia di pazienti più fragili che non è in grado di tollerare né le strategie chemioterapiche più intensive né il trapianto. In questi casi è necessario ricorrere ad approcci più personalizzati e meno tossici.

 

Lo studio sul trapianto autologo pubblicato su The Lancet

A questo proposito, lo scorso luglio è stato pubblicato su The Lancet uno degli studi più importanti recentemente condotti nella malattia, che ha confrontato 2 strategie di consolidamento dopo la chemio-immunoterapia di prima linea.

Il trattamento iniziale si basa su 4 farmaci ed è stato sviluppato attraverso una collaborazione tra l’Ospedale San Raffaele e l’Ospedale Universitario di Friburgo, in Germania. Lo studio porta la firma come primo coautore del prof. Ferreri e annovera tra gli autori anche il prof. Maurilio Ponzoni, responsabile del laboratorio di Anatomia Patologica ospedaliero, e la dott.ssa Teresa Calimeri, oncologa presso l'IRCCS Ospedale San Raffaele

Il lavoro ha mostrato come, dopo aver raggiunto la migliore risposta possibile, i pazienti venivano randomizzati a ricevere 2 diverse strategie di consolidamento. I pazienti venivano assegnati a:

• trapianto di cellule staminali autologhe, considerato il trattamento convenzionale;
• chemioterapia non mieloablativa R-DeVIC, una strategia di de-escalation basata su dosi elevate di ifosfamide.

Lo studio ha coinvolto oltre 300 pazienti e più di 50 centri in 5 paesi, rappresentando il più ampio studio randomizzato di fase III condotto finora in questa patologia.

I risultati dello studio

I risultati hanno mostrato un vantaggio significativo per i pazienti sottoposti a trapianto autologo, con circa il 20% in più di sopravvivenza libera da progressione rispetto alla strategia non mieloablativa.

Il risultato rafforza, quindi, il ruolo del trapianto autologo come strategia di consolidamento nei pazienti idonei e indica l'importanza di utilizzare schemi che comprendano il thiotepa.

“Questi risultati rafforzano il ruolo del trapianto autologo nei pazienti che possono affrontare questa procedura - sottolinea Ferreri -. Il confronto diretto tra le 2 strategie ci offre indicazioni importanti sulla scelta del consolidamento dopo la terapia iniziale”.

 

Che cosa cambia concretamente per i pazienti

I risultati dello studio suggeriscono che occorre investire ulteriormente nel trapianto autologo, cercando allo stesso tempo di estendere questa strategia anche a pazienti progressivamente più anziani e selezionati sulla base delle loro condizioni generali.

Lo studio ha però evidenziato anche un altro elemento importante: la chemioterapia non mieloablativa può rappresentare un'alternativa per alcuni pazienti che non riescono a sottoporsi al trapianto, per esempio perché non è possibile raccogliere un numero sufficiente di cellule staminali o perché insorgono complicanze infettive. Si tratta di un'opzione meno intensiva e non cross-resistente rispetto ai trattamenti precedenti, che può comunque offrire un beneficio a una parte di questi pazienti.

“La strategia non mieloablativa può mantenere un ruolo nei pazienti che non riescono ad arrivare al trapianto - afferma il medico -, offrendo un'alternativa terapeutica a chi presenta condizioni cliniche o complicanze che impediscono di affrontare il trattamento intensivo”.

Un altro dato particolarmente significativo riguarda la qualità della vita e le funzioni cognitive. La valutazione neuropsicologica dei pazienti, dopo un follow-up mediano di quasi 4 anni, non ha evidenziato un deterioramento significativo delle funzioni cognitive superiori attribuibile ai trattamenti confrontati.

Si tratta di un risultato importante, considerando il rischio di neurotossicità associato alle terapie utilizzate per questa malattia.

 

Le prospettive della ricerca

Nonostante i progressi, rimane ancora molto da fare soprattutto nei pazienti anziani e in quelli che non possono essere sottoposti al trapianto. In questa popolazione i risultati sono ancora lontani dall'ottimale. La ricerca si sta quindi concentrando su 2 obiettivi principali:

• rendere l'iter diagnostico più rapido e meno invasivo;
• individuare nuovi farmaci in grado di aumentare l'efficacia della terapia di prima linea.

Si tratta di una popolazione particolarmente complessa: alcuni pazienti non possono affrontare il trapianto a causa della tossicità ematologica, mentre la radioterapia può essere limitata dal rischio di neurotossicità.

Diventa quindi fondamentale sviluppare nuove strategie basate su farmaci biologici e terapie mirate, con l'obiettivo di aumentare le possibilità di cura mantenendo al tempo stesso un buon profilo di tollerabilità.

“La principale sfida dei prossimi anni sarà migliorare le possibilità terapeutiche dei pazienti anziani e di quelli non candidabili al trapianto - conclude Ferreri -. Dobbiamo sviluppare trattamenti più efficaci, ma allo stesso tempo meglio tollerati, con particolare attenzione alla preservazione delle funzioni neurologiche e cognitive”.