Sindrome di Alström

La sindrome di Alström (ALMS) è una malattia autosomica recessiva molto rara, descritta per la prima volta nel 1959 da C.H. Alström.  

Nel 1997 è stato per la prima volta localizzato il gene responsabile della sindrome (ALMS1) sul braccio corto del cromosoma 2 (2p13). Tale mutazione genetica determina un’alterazione nella funzione ciliare, nel controllo del ciclo cellulare e nel trasporto intracellulare.  

La sindrome di Alström è una ciliopatia. Il cilio primario ha un ruolo nel corretto funzionamento del pathway MC4R. Il cilio primario cellulare è fondamentale per il corretto signaling del pathway del MC4R; tale pathway è riconosciuto a oggi come uno dei regolatori dell’omeostasi del peso e della sensazione di sazietà.

È una delle rare forme di obesità genetica secondaria ad alterazione del pathway MC4R. Come ciliopatia multisistemica la ALMS si caratterizza principalmente per: 

• la comparsa progressiva di degenerazione retinica; 
• ipoacusia neurosensoriale; 
• cardiomiopatia dilatativa che può esser già presente in epoca neonatale o svilupparsi durante l’adolescenza. 

I pazienti di qualsiasi età sono a rischio di insufficienza cardiaca congestizia improvvisa.  

L’obesità è a insorgenza precoce, grave e ingravescente secondaria a significativa iperfagia. Spesso questi pazienti presentano iperinsulinismo e insulino-resistenza, ipertrigliceridemia, steatosi epatica molto più severi rispetto al grado di obesità. L'insulino-resistenza e l'iperinsulinemia sono segni clinici costanti che esordiscono precocemente.  

Alcuni pazienti presentano cirrosi, ipertensione portale e insufficienza epatica. La nefropatia a progressione lenta può esitare nell'insufficienza renale terminale.  

I pazienti hanno una facies caratteristica che comprende: 

•  i capelli sottili;
•  la stempiatura precoce;
• gli occhi infossati;
• il viso arrotondato;
• le orecchie spesse.  

La maggior parte dei bambini presenta i caratteristici piedi larghi, grossi e piatti, e le dita delle mani e dei piedi corte e tozze, in assenza di polidattilia o sindattilia. Sono stati descritti pazienti affetti da ipogonadismo (maschi) e iperandrogenismo (femmine).  

Nella maggior parte dei pazienti l'intelligenza è normale, ma sono stati documentati casi di ritardo dello sviluppo globale e disabilità intellettiva. Dato che alcuni fenotipi si sviluppano lentamente, si possono osservare quadri clinici non classici.

La diagnosi si basa sulla presenza dei segni clinici (maggiori e minori) ed è confermata dai test genetici (NGS e arrayCGH). L'anamnesi familiare viene considerata un criterio principale per la diagnosi.

La presa in carico comprende il vigile monitoraggio e il trattamento dei segni clinici che insorgono progressivamente. A oggi non esistono trattamenti farmacologici mirati. Sono in corso diversi studi sperimentali su aspetti differenti della patologia.