Lipodistrofia totale

Le lipodistrofie sono un gruppo di malattie metaboliche rare contraddistinte da anomalie del tessuto adiposo, perdita generalizzata o parziale del grasso corporeo, alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico, importante resistenza all'insulina endogena ed esogena e disordini immunologici. Queste malattie si differenziano tra loro per la distribuzione anatomica del tessuto distrofico e per il grado di interessamento sistemico. 

Le lipodistrofie si possono classificare in tre gruppi principali: totali, parziali e localizzate.

La lipodistrofia generalizzata è una malattia rara che,  in base all'età di presentazione e al tipo di trasmissione ereditaria, si può classificare in:

• congenita;
• acquisita.

La forma congenita di lipodistrofia totale o generalizzata (LGC), o sindrome di Lawrence-Seip, ha trasmissione autosomica recessiva e si manifesta nei primi due anni di vita. La diagnosi si basa su:

• perdita del grasso corporeo;
• ipertrofia muscolare; 
• acantosi nigricans;
•  irsutismo;
• steatosi epatica con epatomegalia;
• iperlipidemia e iperglicemia con insulino-resistenza. 

Sono state individuate 2 forme molecolarmente distinte di LGC: il tipo 1 e il tipo 2.

In pazienti di gruppi familiari diversi in cui la lipodistrofia era stata associata al cromosoma 9q34, la tecnica di clonaggio posizionale ha permesso di individuare mutazioni nel gene per l'1-acilglicerolo-3-fosfato O-aciltransferasi 2 (AGPAT2). 

Le 5 isoforme attualmente conosciute di AGPAT catalizzano reazioni stereospecifiche di acilazione in posizione 2 del glicerolo-3-fosfato durante la biosintesi di trigliceridi e fosfolipidi. L'espressione dell' AGPAT2 è due volte quella dell' AGPAT1 nel tessuto adiposo omentale, ma risulta inferiore a questa nel fegato e soprattutto nel muscolo scheletrico; questi dati suggeriscono che l'AGPAT2 mutato possa causare la lipodistrofia riducendo la sintesi dei trigliceridi nel tessuto adiposo e generando di conseguenza adipociti poveri di trigliceridi, oppure riducendo la biodisponibilità di acido fosfatidico e fosfolipidi che hanno un ruolo importante nella comunicazione intercellulare e nelle funzioni di membrana.

I malati mancano di tessuto adiposo metabolicamente attivo nella maggior parte delle regioni sottocutanee, addominali, intratoraciche e midollari; mentre si mostra conservato il tessuto adiposo con funzione di protezione meccanica localizzato nelle articolazioni, regioni palmari e plantari, scalpo, perineo, vulva e spazio pericapsulare renale. 

Il risparmio del tessuto adiposo meccanico nei pazienti con mutazioni dell'AGPAT2 potrebbe essere dovuto a una aumentata espressione di altre isoforme di AGPAT in queste sedi. 

In pazienti di vari pedigree consanguinei di origine libanese e norvegese, in cui era stata individuata una associazione col cromosoma 11q13, Magre e collaboratori hanno accertato mutazioni nel gene seipin. Questo gene codifica per una proteina di 398 aminoacidi con funzione sconosciuta e perciò rimane oscuro il meccanismo alla base della lipodistrofia.

In ogni caso il fatto che nei malati l'espressione dell'm RNA seipin sia elevata nel cervello e bassa nel tessuto adiposo depone per un coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Pazienti con mutazioni seipin hanno una maggior prevalenza di modesto ritardo mentale e cardiomiopatia ipertrofica rispetto a quelli con mutazioni a carico dell'AGPAT e sono privi anche del tessuto adiposo con funzione meccanica. 

Alcuni pazienti con LGC (meno del 20 percento) non hanno né mutazioni né associazioni con i geni AGPAT2 o seipin ed è perciò probabile che in questi casi siano interessati altri loci o vie biochimiche.

La patogenesi della forma acquisita sembra implicare la distruzione autoimmune del tessuto adiposo a cui consegue una sindrome anabolica con diabete insulino-resistente. Quando la perdita di tessuto adiposo diventa generalizzata la malattia ricorda la forma congenita, anche se le alterazioni anaboliche tendono a essere meno spiccate.