Espressione genica e distrofia muscolare

Istituto Telethon Dulbecco - ERC Starting Grant
Davide Gabellini, Capo Unità

gabellini.davide@hsr.it



Solo circa l'1% del nostro genoma codifica per le proteine umane che sono simili in numero e in funzione a quelle trovate in organismi di complessità significativamente inferiore. Invece, circa due terzi del nostro genoma è composto da sequenze ripetute che sono trascritte dinamicamente in differenti cellule e stadi di sviluppo producendo una vasta gamma di ncRNAs. I ncRNA prodotti dalle sequenze ripetute potrebbero quindi contenere la chiave per comprendere la complessità propria degli eucarioti superiori. Tuttavia, la loro rilevanza biologica e il loro meccanismo d'azione rimangono ancora poco esplorati. Siamo particolarmente interessati alla regolazione del differenziamento miogenico ed alle malattie muscolari usando la distrofia muscolare FSHD come paradigma. La FSHD è la malattia neuromuscolare più comune che colpisce maschi e femmine di tutte le età. La malattia è associata alla perdita di eterocromatina al livello delle sequenze ripetute D4Z4 presenti in 4q35. Ciò provoca un rilassamento della cromatina che porta ad una espressione aberrante della proteina DUX4, che è altamente tossica per la muscolatura scheletrica portando alla malattia. Combiniamo biochimica, biologia cellulare e molecolare insieme ad approcci genomici per comprendere i meccanismi che controllano l'espressione e l'attività di DUX4. Analizziamo la rilevanza terapeutica dei nostri risultati usando modelli cellulari e animali della malattia. Attraverso questo lavoro abbiamo scoperto che i repressori epigenetici del gruppo Polycomb svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento della repressione di DUX4 nei soggetti sani ed abbiamo identificato il primo lncRNA attivatore coinvolto in una malattia Mendeliana. Infine, abbiamo sviluppato il primo approccio di terapia genica per distrofie muscolari dominanti.

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