Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget)

Trasferimento del gene ADA nelle cellule ematopoietiche staminali/progenitrici per il trattamento dell’ADA SCID

PI: Alessandro Aiuti; Co-PI: Maria Grazia Roncarolo, Fabio Ciceri

Il difetto di adenosina deaminasi (ADA) è una forma autosomica recessiva di Immunodeficienza Severa Combinata (SCID) caratterizzata da compromissione delle risposte immunitarie, infezioni ricorrenti, scarso accrescimento e tossicità sistemica dovuta all’accumulo di metaboliti purinici.

Il trapianto da donatore familiare HLA-identico è il trattamento di scelta, ma disponibile per una minoranza di pazienti. L’utilizzo di donatori di midollo osseo alternativi si associa a numerosi rischi mentre la terapia enzimatica sostitutiva non è risolutiva in quanto richiede la somministrazione cronica del farmaco.

SR-tiget è stato il pioniere del protocollo sperimentale di terapia genica per l’ADA-SCID. Questo protocollo clinico, ora completato, ha ottenuto nel corso degli anni tra i più importanti risultati clinici della terapia genica per le malattie genetiche.

Il farmaco sperimentale consiste in cellule ematopoietiche staminali/progenitrici CD34+ autologhe, ingegnerizzate ex vivo con un vettore retrovirale codificante per il gene ADA. Lo studio clinico di fase I/II è stato condotto in SR-Tiget dal 2002, con lo scopo di valutare la sicurezza e l’efficacia del trasferimento del gene ADA in cellule ematopoietiche staminali/progenitrici per il trattamento dell’ADA-SCID. Le cellule CD34+ ingegnerizzate sono state infuse in seguito a un condizionamento a intensità ridotta per “fare spazio” nel midollo osseo. Gli obiettivi dello studio sono: a) valutare la sicurezza e l’efficacia clinica della terapia genica, in assenza di una terapia enzimatica sostitutiva; b) valutare l’attività biologica (attecchimento, espressione di ADA) delle cellule CD34+ trasdotte con il gene ADA corretto e la loro progenie ematopoietica; c) valutare la ricostituzione immunologica e il metabolismo purinico dopo la terapia genica.

Nello studio clinico sono stati arruolati 12 pazienti, mentre altri 3 pazienti sono stati trattati nell’ambito di uno studio pilota e 3 a uso compassionevole. I primi reports pubblicati nel 2002 (Aiuti et al. Science) e nel 2009 (Aiuti et al. N Engl J Med) hanno mostrato attecchimento a lungo termine dei progenitori geneticamente corretti delle varie linee ematopoietiche, miglioramento della conta e della funzionalità dei linfociti T, detossificazione sistemica sostenuta, con sostanziale beneficio clinico e assenza di eventi avversi correlati alla terapia genica. Attualmente, tutti i pazienti sono vivi, con il follow up più lungo superiore a 13 anni, e nessuna evidenza di anomalie clonali.

La terapia genica per l’ADA-SCID è stata designato farmaco orfano in Europa e negli Stati Uniti. Nell’ottobre 2010, SR-Tiget ha stretto un’alleanza strategica con la GlaxoSmithKline (GSK), che ha acquisito il diritto esclusivo di mettere in commercio la terapia genica per l’ADA-SCID, impegnandosi a sviluppare ulteriormente il processo di produzione del farmaco, in modo da rendere la terapia disponibile per i pazienti.

ClinicalTrials.gov: NCT00598481

 

Pubblicazioni selezionate

Aiuti A, Slavin S, Aker M, Ficara F, Deola S, Mortellaro A, Morecki S, Andolfi G, Tabucchi A, Carlucci F, Marinello E, Cattaneo F, Vai S, Servida P, Miniero R, Roncarolo MG, and Bordignon C. Correction of ADA-SCID by stem cell gene therapy combined with nonmyeloablative conditioning. Science. 2002. 296, 2410-2413.

Aiuti A, Vai S, Mortellaro A, Casorati G, Ficara F, Andolfi G, Ferrari G, Tabucchi A, Carlucci F, Ochs HD, Notarangelo LD, Roncarolo MG, and Bordignon C. Immune reconstitution in ADA-SCID after PBL gene therapy and discontinuation of enzyme replacement. Nat Med. 2002. 8, 423-425.

Carlucci F, Tabucchi A, Aiuti A, Rosi F, Floccari F, Pagani R, and Marinello E. Capillary electrophoresis in diagnosis and monitoring of adenosine deaminase deficiency. Clin Chem. 2003. 49, 1830-1838.

Ficara F, Superchi DB, Hernandez RJ, Mocchetti C, Carballido-Perrig N, Andolfi G, Deola S, Colombo A, Bordignon C, Carballido JM, Roncarolo MG, and Aiuti A. IL-3 or IL-7 increases ex vivo gene transfer efficiency in ADA-SCID BM CD34+ cells while maintaining in vivo lymphoid potential. Mol Ther. 2004. 10, 1096-1108.

Aiuti A, Cassani B, Andolfi G, Mirolo M, Biasco L, Recchia A, Urbinati F, Valacca C, Scaramuzza S, Aker M, Slavin S, Cazzola M, Sartori D, Ambrosi A, Di Serio C, Roncarolo MG, Mavilio F, and Bordignon C. Multilineage hematopoietic reconstitution without clonal selection in ADA-SCID patients treated with stem cell gene therapy. J Clin Invest. 2007. 117, 2233-2240.

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Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C and Roncarolo, MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009. 360, 447-58.

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Sauer AV, Brigida I, Carriglio N, Jofra Hernandez R, Scaramuzza S, Clavenna D, Sanvito F, Poliani PL, Gagliani N, Carlucci F, Tabucchi A, Roncarolo MG, Traggiai E, Villa A, Aiuti A. Alterations in the adenosine metabolism and CD39/CD73 adenosinergic machinery cause loss of Treg cell function and autoimmunity in ADA-deficient SCID. Blood. 2011. 119, 1428-39

Selleri S, Brigida I, Casiraghi M, Scaramuzza S, Cappelli B, Cassani B, Ferrua F, Aker M, Slavin S, Scarselli A, Cancrini C, Marktel S, Roncarolo MG and Aiuti A. In vivo T-cell dynamics during immune reconstitution after hematopoietic stem cell gene therapy in adenosine deaminase severe combined immune deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2011. 127, 1368-1375.

Hassan A, Booth C, Brightwell A, Allwood Z, Veys P, Rao K, Hoenig M, Friedrich W, Gennery AR, Slatter M, Bredius R, Finocchi A., Cancrini C, Aiuti A, Lanfranchi A, Porta F, Ridella M, Graham Steward C, Filipovich A, Marsh R, Bordon V, Al-Muhsen S, Al-Mousa H, Alsum Z, Al-Dhekri H, Al Ghonaium A, Speckmann C, Fischer A, Mahlaoui N, Nichols KE, Grunebaum E, Al Zaharani D, Roifman C, Boelens JJ, Davies EG, Cavazzana-Calvo M, Notarangelo L, Gaspar HB. Outcome of hematopoietic stem cell transplantation for adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency. Blood 2012 Jul 12 [Epub ahead of print].

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