Luigi Naldini

Tecnologie di trasferimento genico e nuove strategie di terapia genica

Unità SR-Tiget - ERC Advanced Grant
Luigi Naldini, Capo Unità

luigi.naldini@hsr.it

La terapia genica affronta la malattia genetica alla sua base in quanto mira a contrastare o a ripristinare nella cellula affetta la funzione di un gene “difettoso” mediante il trasferimento di una versione corretta e funzionale dello stesso gene o di un suo antagonista. Per realizzare questi obiettivi ambiziosi servono strumenti efficaci per il trasferimento genico, spesso derivati da virus modificati e resi innocui in laboratorio. I virus modificati (vettori virali) entrano nelle cellule bersaglio come se fossero virus naturali, ma invece di trasportare i propri geni introducono il gene terapeutico. La ricerca svolta nel nostro laboratorio ha messo a punto un sistema per trasferire efficientemente e stabilmente geni anche in cellule particolarmente refrattarie ai metodi convenzionali.

Curriculum vitae

Direttore Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget)

Direttore Divisione di Medicina Rigenerativa e Cellule Staminali, Istituto San Raffaele

Membro del Comitato Tecnico Scientifico per la Ricerca dell’Istituto San Raffaele

Professore Ordinario di Istologia, Università Vita Salute San Raffaele

  • da Dicembre 2011: Direttore Divisione di Medicina Rigenerativa e Cellule Staminali, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano
  • da Ottobre 2008: Direttore Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), Milano
  • dal 2003: Professore di I fascia di Istologia, Università Vita Salute San Raffaele,
  • 2008-2003 Codirettore Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), Milano;
  • 2002-1998 Professore Associato, Università di Torino e Direttore del Laboratorio di Terapia Genica, Istituto per la Ricerca e Cura del Cancro, Candiolo, Torino;
  • 1998-1996 Senior Scientist e Direttore del Progetto Vettori Lentivirali, Cell Genesys, Foster City, California;
  • 1996-1994 Visiting Scientist, Laboratorio di Genetica (Direttore: Prof. Inder Verma), Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, California;
  • 1996-1990 Ricercatore Universitario, Dipartimento di Scienze Biomediche e Oncologia dell’Università di Torino;
  • 1989-1987 Post-doctoral training con J. Schlessinger (Rockville, M.D. and King of Prussia, PA);
  • 1987-1983 Dottorato di Ricerca in Scienze Citologiche e Morfogenetiche con P.M. Comoglio, Università di Torino;
  • 1983 Laurea in Medicina e Chirurgia, Università di Torino.

 Attività scientifiche

All’inizio della sua carriera di ricercatore Luigi Naldini ha identificato “Hepatocyte Growth Factor” come il ligando del recettore Met, ne ha comprovato l’identità con lo “Scatter Factor” e ne ha chiarito il meccanismo di regolazione e la funzione nel promuovere la motilità e l’invasione delle cellule epiteliali. Da allora MET è stato uno degli oncogeni piu’studiati nei tumori epiteliali e nella formazione di metastasi.
Durante il suo periodo di ricerca presso i laboratori di Inder Verma e Didier Trono al Salk Institute di La Jolla (1994-96), ha ideato i primi vettori lentivirali ibridi derivati da HIV e ne ha dimostrato l’utilizzo per il trasferimento genico all’interno di cellule non proliferanti. La pubblicazione originale che riporta i risultati di questo lavoro è uno degli articoli più citati della rivista Science (>2.540). In seguito ha affinato la tecnologia dei vettori per un suo utilizzo più sicuro ed efficace lavorando come senior scientist presso la Cell Genesys di Foster City, California. Nel 1998 ha assunto il ruolo di Professore Associato di Istologia all’Università di Torino e la direzione del Laboratorio di trasferimento genico presso l’Istituto di Ricerca e Cura del Cancro di Torino; nel 2003 si è trasferito a Milano presso l’ Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di cui è stato prima co-direttore e dal ottobre 2008 direttore. Il laboratorio di Luigi Naldini è stato a lungo in prima linea nello sviluppo delle strategie di trasferimento genico e ha utilizzato le nuove tecnologie per raggiungere nuove acquisizioni in processi biologici fondamentali di alta rilevanza per la medicina molecolare, quali l’attività delle cellule staminali e l’angiogenesi. La recente applicazione della regolazione dei microRNA alla espressione del vettore ha fornito una nuova strategia sperimentale in cui l’espressione del transgene può essere specificamente limitata alla tipologia di cellula bersaglio desiderata e a un suo specifico livello di differenziazione. Utilizzando questo approccio innovativo, il gruppo di Luigi Naldini ha potuto superare la barriera immunologica, uno dei principali ostacoli per una efficace terapia genica e ottenere un trasferimento genico stabile e la correzione a lungo termine dell’Emofilia B nel modello murino.
Attraverso l’analisi del contributo delle cellule ematopoietiche all’angiogenesi, il lavoro di Luigi Naldini ha fornito un nuovo paradigma in cui il midollo osseo fornisce elementi a funzione paracrina fondamentali per la neoformazione vascolare. Questi studi hanno aperto la strada a una promettente strategia attraverso cui la progenie di progenitori ematopoietici trapiantati può selettivamente indirizzare la terapia genica ai tumori.
Nel settore dei disordini neurodegenerativi il lavoro di Luigi Naldini ha dimostrato che il reclutamento di cellule ematopoietiche nella popolazione microgliale dopo trapianto di progenitori emopoietici può essere sfruttato per veicolare la terapia genica al sistema nervoso centrale e periferico e ha ottenuto la prima cura efficace della leucodistrofia metacromatica nel modello murino. Sulla base di questi studi nel 2010 è stato avviato presso l’Istituto San Raffaele un trial clinico per questa malattia, che è invariabilmente letale e al momento senza alcun trattamento efficace, e i risultati pre-clinici sono incoraggianti.

Ha pubblicato 190 articoli su riviste scientifiche internazionali (Impact Factor Totale: 1,984.456 con un Impact Factor medio pari a 10.66) e ha contribuito a 22 capitoli di libri, sui seguenti argomenti: Terapia Genica, Vettori Genetici, Cellule Staminali, Angiogenesi e Tumori.
In totale le sue pubblicazioni sono state citate più di 21.540 volte dal 1996 a settembre 2013. Scopus “h” index: 69.

Negli ultimi 10 anni è stato invitato come relatore a più di 150 congressi internazionali e nazionali. Negli ultimi 2 anni relatore Magistrale in 13 eventi.
Ha seguito 8 studenti di laurea specialistica e 8 studenti di dottorato di ricerca fino al completamento degli studi e alla discussione della tesi di dottorato.
Ha seguito 14 studenti post doc nel proprio laboratorio.

Inventore di 16 brevetti internazionali archiviati e/o assegnati.
Consulente Scientifico di EMEA e WHO per la valutazione di nuove medicine basate sul trasferimento genico.

Attività editoriale

Editore della rivista scientifica internazionale: Human Gene Therapy
Membro del Comitato Editoriale delle riviste scientifiche internazionali: Molecular Therapy, Gene Therapy

Partecipazione a Società Scientifiche

  • Membro eletto dell’Organizzazione Europea di Biologia Molecolare (EMBO)
  • Presidente (dal 2012) dell’European Society of Gene and Cell Therapy (ESGCT)
  • Membro del Consiglio Direttivo (dal 2005), dell’Advisory Council (dal 2008) e del Comitato Scientifico “Viral Vectors” dell’ American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT)
  • Vincitore del Premio Sapio per la Ricerca Italiana 2012
    Membro del Comitato Scientifico dell’ International Society for Stem Cell Research (ISSCR)
  • Membro del Comitato Scientifico dell’ International Society for Cellular Therapy (ISCT)
  • Federazione Italiana Scienze della Vita (FISV),
  • American Association of Cancer Research (AACR),
  • Collegio Italiano degli Istologi.

 

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