Angelo Corti

Biologia dei tumori e targeting vascolare

corti.angelo@hsr.it

I tumori sono strutture complesse, contenenti vari tipi di cellule e vari componenti della matrice extracellulare. Oltre alle cellule trasformate, i tumori contengono cellule del sistema immunitario, fibroblasti, vasi sanguigni e vari altri elementi che formano lo stroma tumorale, detto anche “microambiente”. Il nostro gruppo è interessato a studiare il ruolo del microambiente tumorale nello sviluppo e nella progressione del cancro. In particolare i nostri studi sono focalizzati a studiare il ruolo del Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF) e di altre proteine della matrice extracellulare contenenti i motivi NGR, isoDGR e RGD, nella biologia vascolare tumorale e nell’angiogenesi. Inoltre, siamo interessati a sviluppare nuove strategie terapeutiche basate sulla manipolazione del microambiente tumorale. Abbiamo scoperto che la cromogranina A, una proteina secreta dalle cellule neuroendocrine e dai neuroni, è in grado di influenzare la fisiologia vascolare ed il microambiente tumorale. Inoltre, abbiamo dimostrato che peptidi contenenti i motivi NGR e isoDGR possono essere sfruttati per veicolare TNF e altre citochine sui vasi tumorali. Uno di questi composti, chiamato NGR-TNF, è in grado di indurre danno vascolare selettivamente nei tumori, e di incrementare la penetrazione di farmaci chemioterapici nei tessuti neoplastici. Grazie a queste proprietà l’ NGR-TNF è attualmente impiegato in studi clinici di Fase I e II su pazienti con tumori solidi, da solo ed in combinazione con farmaci chemioterapici.

Attivita’ di Ricerca

Il tumor necrosis factor-alpha e la cromogranina A nell’infiammazione, nell’angiogenesi e nella biologia del microambiente tumorale
Il Tumor necrosis factor-alpha (TNF) è una citochina infiammatoria originalmente scoperta per la sua attività anti-tumorale capace di esercitare innumerevoli effetti sulle cellule tumorali e sul microambiente. La cromogranina A (CgA) è una proteina secreta da molte cellule neuroendocrine normali e neoplastiche. Abbiamo osservato che i livelli circolanti di CgA sono incrementati non solo nei pazienti con tumori neuroendocrini, ma anche in sottopopolazioni di pazienti con tumori non-neuroendocrini, oltre che in pazienti con malattie con componenti infiammatorie (come l’artite reumatoide e lo scompenso cardiaco) con importanti implicazioni prognostiche. In questi pazienti abbiamo osservato una significativa correlazione tra CgA e recettori solubili del TNF, suggerendo l’esistenza di legami regolatori tra la secrezione di CgA e l’attivazione del sistema TNF. Abbiamo inoltre osservato che la CgA è in grado di inibire la crescita tumorale influenzando il microambiente. In particolare, la CgA è in grado di regolare l’adesione dei fibroblasti e di cellule muscolari lisce, e di inibire la permeabilità endoteliale indotta dal TNF. Queste osservazioni suggeriscono che la abnorme secrezione di CgA nei pazienti con tumore possa giocare un importante ruolo fisiopatologico. Stiamo attualmente studiando il ruolo della CgA nella fisiologia vascolare tumorale.

Il motivo NGR/isoDGR: un “timer” molecolare per la regolazione dell’adesione endoteliale alla fibronectina ed uno strumento per lo sviluppo di nuovi farmaci
La fibronectina (FN) è una proteina pro-adesiva in grado di mediare una grande varietà di interazioni cellulari con la matrice extracellulare, importanti nell’emostasi, nell’infiammazione, nella riparazione delle ferite, nell’angiogenesi e nello sviluppo. Abbiamo dimostrato che frammenti di FN contenenti il motivo asparagina-glicina-arginina (NGR) possono andare incontro a reazioni di deamidazione con la conseguente formazione di sequenze isoaspartato-glicina-arginina (isoDGR). Peptidi e frammenti di FN contenenti il motivo isoDGR sono in grado di legare ?v?3, un’integrina espressa nei vasi angiogenici. Conseguentemente, questi composti sono in grado di inibire l’adesione endoteliale e la crescita tumorale. Attualmente stiamo studiando le proprietà strutturali e funzionali dei motivi NGR e isoDGR e le loro applicazioni nello sviluppo di nuovi farmaci anti-tumorali. Inoltre, poiché abbiamo ipotizzato che la transizione da NGR a isoDGR nella FN possa funzionare come una sorta di “timer” molecolare per la regolazione del legame alle integrine stiamo attualmente studiando il ruolo di questa transizione in varie proteine naturali.

Targeting dei vasi tumorali con citochine e con farmaci anti-tumorali
Il TNF e l’interferone gamma (IFN-gamma) sono citochine in grado di alterare i vasi tumorali e di indurre risposte infiammatorie-immunitarie. Il loro uso clinico è fortemente limitato dalla loro tossicità sistemica e dalla scarsa effcacia. Abbiamo dimostrato che è possibile incrementare l’indice terapeutico di queste citochine coniugandole con peptidi contenenti i motivi NGR, RGD or isoDGR. Questi peptidi possono veicolare in modo selettivo il TNF e l’IFNgamma sui vasi tumorali, causando danno vascolare e risposte anti-tumorali. Inoltre abbiamo osservato che dosi estremamente basse di questi coniugati possono incrementare la permeabilità vascolare ed aumentare la penetrazione dei chemioterapici nel tessuto tumorale. Vari studi clinici di Fase I e II, sponsorizzati da MolMed SpA, sono attualmente in corso con uno di questi coniugati (NGR-TNF). Stiamo inoltre analizzando il meccanismo d’azione e le loro proprietà terapeutiche in combinazione con altri farmaci bioterapici.

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