Nuovo inibitore specifico riduce efficacemente la formazione di vasi sanguigni tumorali

Uno studio del San Raffaele dimostra che un nuovo inibitore specifico è in grado di ridurre efficacemente la formazione di vasi sanguigni tumorali, principali causa di metastasi, ritardando o addirittura arrestando la crescita dei tumori.

Milano, 11 Aprile 2011Inibire i vasi sanguigni tumorali e la crescita dei tumori senza indurre resistenza alla cura: uno studio del San Raffaele dimostra che bloccare la formazione di vasi sanguigni tumorali con un nuovo inibitore specifico arresta la crescita dei tumori e previene le metastasi. Lo studio, coordinato da Michele De Palma, ricercatore del San Raffaele e da Luigi Naldini, Direttore dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica e Professore presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, sarà pubblicato on-line oggi sulla prestigiosa rivista internazionale Cancer Cell. La rivista dedica la copertina del numero di Aprile all’importante scoperta.

Diversi inibitori dell’angiogenesi (il processo di formazione di nuovi vasi sanguigni nei tumori) sono oggi in uso nella pratica clinica contro alcuni tumori solidi: il capostipite di questi farmaci inibisce l’angiogenesi tumorale contrastando il VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), una molecola essenziale per lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni. Per poter crescere, i tumori producono grandi quantità di VEGF e così stimolano la produzione di nuovi vasi sanguigni, che forniscono ossigeno e nutrienti alle cellule del tumore in attiva crescita. Studi recenti realizzati sui modelli tumorali sperimentali hanno tuttavia mostrato che alcuni inibitori dell’angiogenesi tumorale inducono resistenza al trattamento: a breve tempo dall’inizio del trattamento, alcuni tumori non reagiscono più all’inbizione del VEGF e la formazione di nuovi vasi sanguigni riprende sfruttando altre molecole, sempre prodotte dal tumore, che stimolano l’angiogenesi.

Lo studio realizzato dai Ricercatori del San Raffaele ha dimostrato che l’angiopoietina-2 (ANG2), una molecola prodotta dai tumori, rappresenta un potente stimolo alla formazione di vasi sanguigni in diversi tipi di tumore sperimentale. La ricerca ha poi mostrato che l’attività “pro-angiogenica” dell’ANG2 può essere bloccata efficacemente mediante un nuovo inibitore specifico sviluppato da AstraZeneca. I ricercatori hanno infatti osservato che l’inibizione dell’ANG2 riduce notevolmente la formazione dei vasi tumorali e conseguentemente ritarda e – in alcuni casi – arresta la crescita dei tumori.
Spiega De Palma: “L’importanza della scoperta sta nell’aver dimostrato che l’inibizione dell’ANG2 non induce resistenza al trattamento, anche a seguito di trattamenti prolungati nel tempo o in tumori che normalmente sviluppano resistenza all’inibizione del VEGF, limitando così la più insidiosa conseguenza del tumore: le metastasi”. A cosa è quindi dovuta la particolare efficacia di questa nuova strategia anti-angiogenica? I ricercatori hanno osservato che l’ANG2, oltre a favorire direttamente la crescita dei vasi sanguigni tumorali, stimola l’attività di un particolare tipo di cellule derivate dal sangue, le cellule TEM, identificate dagli stessi ricercatori del San Raffaele diversi anni fa.

Le cellule TEM (TIE2-expressing macrophages) sono cellule del sangue della famiglia dei macrofagi che favoriscono la crescita di vasi sanguigni durante lo sviluppo dell’organismo o la riparazione delle ferite, quindi in normali processi fisiologici. Tuttavia, i tumori hanno imparato a sfruttare queste cellule a proprio vantaggio. Infatti, già nelle primissime fasi di crescita, il tumore “recluta” dal circolo sanguigno le cellule TEM che, una volta nel tumore, ne favoriscono la crescita – come in un abbraccio letale.

La nuova ricerca ha messo in luce che le cellule TEM – che presentano sulla loro superficie il recettore per l’ANG2, chiamato TIE2 – necessitano proprio dell’ANG2 prodotta dal tumore per poter “abbracciare” le cellule dei vasi e promuoverne la crescita. Infatti, a seguito dell’inibizione di ANG2, le cellule TEM perdono l’abilità di associarsi ai vasi sanguigni e questo ne indebolisce l’attività. Ma come si traduce questo fenomeno nell’assenza di resistenza al trattamento?

È probabile che le cellule TEM siano responsabili dell’insorgere di resistenza al trattamento con altri inibitori dell’angiogenesi. Infatti, queste cellule aumentano notevolmente nei tumori a seguito di diverse forme di terapia che bersagliano i vasi tumorali. L’elevato numero di cellule TEM nei tumori trattati fornisce un aumentato supporto all’angiogenesi – una forma di protezione – che riesce a contrastare gli effetti effetti benefici della terapia anti-angiogenica. Lo studio pubblicato oggi su Cancer Cell dimostra che – in assenza di ANG2 o del recettore TIE2 – le cellule TEM non sono in grado di svolgere la loro insidiosa funzione di supporto e i vasi sanguigni regrediscono. Da qui l’assenza di resistenza a questo tipo di terapia anti-angiogenica.

La nuova ricerca dimostra che l’inibizione selettiva di ANG2 può quindi fornire una doppia arma contro il cancro: inibire i vasi sanguigni e allo stesso tempo indebolire l’attività delle cellule TEM che ne promuovono la formazione. Questo risultato si traduce nell’inibizione a lungo termine dei tumori sperimentali e delle loro metastasi a siti distanti. Spiegano i ricercatori: “È importante sottolineare che, nonostante il nostro lavoro abbia fornito una incoraggiante prova di principio in modelli sperimentali, sarà a questo punto importante valutare gli effetti dell’inibizione di ANG2 in pazienti oncologici”.

Primi autori dello studio sono Roberta Mazzieri, Ricercatore Senior, e Ferdinando Pucci, borsista AIRC. Lo studio, condotto nell’Unità di Angiogenesi e Targeting Tumorale del San Raffaele, è stato possibile grazie a finanziamenti dello European Research Council (ERC), dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), e di AstraZeneca Pharmaceuticals a Michele De Palma e Luigi Naldini.

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STUDIO PUBBLICATO ONLINE SU CANCER CELL, 11 APRILE 2011
Targeting the ANG2/TIE2 axis Inhibits Tumor Growth and Metastasis by Impairing Angiogenesis and Disabling Rebounds of Proangiogenic Myeloid Cells

Roberta Mazzieri1,2,*, Ferdinando Pucci1,2,3,*, Davide Moi1,2, Erika Zonari1,2, Anna Ranghetti1,2, Alvise Berti3, Letterio S. Politi4, Bernhard Gentner2,3, Jeffrey L. Brown5, Luigi Naldini1,2,3,†, and Michele De Palma1,2,†

1Angiogenesis and Tumor Targeting Research Unit;
2 San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (HSR-TIGET),
Division of Regenerative Medicine, Stem Cells and Gene Therapy, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy.
3Vita-Salute San Raffaele University Medical School, Milan, Italy
4Neuroradiology Department, San Raffaele Hospital, Milan, Italy
5AstraZeneca Pharmaceuticals, Waltham, MA.

* : Questi autori hanno contribuito in misura eguale a questo lavoro
† : Questi autori sono responsabili della ricerca
Le cellule TEM
Le cellule TEM rappresentano circa l’uno per cento dei globuli bianchi del sangue, appartengono alla famiglia dei monociti/macrofagi e si distinguono dalle altre cellule perché esprimono un recettore per fattori angiogenetici (responsabili, cioè, della creazione dei vasi sanguigni), chiamato TIE2 e da cui deriva il loro nome, TIE2-Expressing Macrophages (TEM). Già nelle primissime fasi di crescita, il tumore “recluta” dal circolo sanguigno le cellule TEM; queste cellule si associano ai vasi e ne promuovono la crescita fornedo supporto. E’ noto che i monociti migrino dal circolo sanguigno ai tessuti, inclusi i tumori, dove maturano in macrofagi. Diversi studi hanno dimostrato che i macrofagi possono avere attività sia anti-tumorali sia pro-tumorali. Per esempio, i macrofagi possono indurre una risposta infiammatoria nel tumore che può ostacolarne la crescita, ma anche favorire l’angiogenesi e quindi la crescita. Finora la concezione prevalente era che tutte queste attività dei macrofagi venissero modulate nel tumore da segnali bio-chimici inviati dalle cellule tumorali. I ricercatori del San Raffaele, nella loro precedente ricerca, hanno proposto invece uno scenario alternativo che attribuisce a una sotto-popolazione di macrofagi – le cellule TEM – un ruolo importante nell’angiogenesi e quindi anche nella crescita invasiva. Solo i tessuti che richiedono la formazione di nuovi vasi, come i tumori e poche altre condizioni patologiche o fisiologiche associate alla riparazione dei tessuti, richiamano le cellule TEM dal sangue e ne sfruttano l’attività.